Проблемы эмпирической и специфической антимикробной терапии рептилий в коллекциях зоопарков
Д.Б. Васильев 1, В.И. Карабак 2, В.С. Швед 3
1Московский зоопарк, 2Бактериологический центр I ГКБ,
3ветеринарная клиника «Белый клык».
Применение антибиотиков и других антимикробных препаратов для всех низших позвоночных имеет свои особенности, обусловленные, прежде всего, низким уровнем метаболизма и характером патогенной микрофлоры, присущим этим животным. Антибиотики стали назначать больным рептилиям еще «на заре» развития ветеринарной герпетологии, в конце 60-х гг. прошлого века (Reichenbach-Klinke, Elkan, 1965). Первые обзорные публикации появились в начале 80-х (Jacobson et al., 1983; Marcus, 1981; Cooper, Jackson, 1981).
Уже в конце 70-х – начале 80-х гг. появились первые данные о фармакокинетике карбенициллина (Lawrence et al., 1984, 1986), гентамицина (Bush et al., 1976, 1978), цефтазидима (Lawrence et al., 1984), хлорамфеникола (Bush et al., 1976; Clark et al., 1985) и амикацина (Jacobson et al., 1988). Собственно говоря, в начале 90-х годов знания о фармакокинетике антибиотиков у рептилий ограничивались только этим списком из 5 препаратов, причем все эти исследования были выполнены всего на 6 видах рептилий и не в стандартных условиях эксперимента (варьировала как температура, так и методы контроля и способы введения препаратов). В настоящее время данные о применении антибактериальных и противогрибковых препаратов значительно расширились, однако, в основном за счет клинической оценки применения этих лекарств в эмпирических дозах.
Экспериментальных исследований фармакокинетики по-прежнему выполняется немного, порядка 1-2 работ ежегодно. Вместе с тем, рост популярности рептилий и спроса на ветеринарные услуги такого рода вызывает необходимость широкого применения антибиотиков в клинической практике. При этом большинство врачей либо просто «калькирует» терапевтическую схему от млекопитающих, либо, в лучшем случае, ориентируется на собственный эмпирический опыт или старые литературные данные. Это приносит много вреда, начиная от случаев ятрогенной интоксикации и заканчивая селекцией резистентных штаммов микроорганизмов.
Наши врачи, традиционно назначающие млекопитающим бицилин, линкомицин и гентамицин, пытаются совершенно необоснованно применять эти препараты и для рептилий, иногда используя схемы дозирования для собак и кошек. Если первые два препарата просто не эффективны, так как не активны в отношении грамотрицательной микрофлоры, то гентамицин, примененный по схеме для собак, почти всегда вызывает у рептилий тяжелое поражение почек и приводит к гибели от висцеральной подагры или токсического инсульта в течение 1-3 недель (Montali et al., 1979). И наоборот, назначение современных препаратов из новых фармакологических групп, таких как цефалоспорины четвертого поколения, карбапенемы, новые макролиды и фторхинолоны, для рутинной терапии бактериальных болезней также не обосновано и приносит определенный вред.
Дозы и схемы применения этих препаратов для рептилий не установлены, поэтому такая терапия при передозировке лекарства может оказывать негативное влияние на самих животных (при этом отдаленный ятрогенный эффект мы, как правило, не можем контролировать), а снижение концентраций активного вещества ниже МИК (минимальной ингибирующей концентрации) способствует селекции резистентных штаммов. Это может потенциально ухудшать и эпидемиологическую ситуацию по некоторым заболеваниям людей, ассоциированным с рептилиями (сальмонеллез, кампилобактериоз, туберкулез, лептоспироз и т.п.). Кроме того, даже основываясь на данных фармакокинетики препарата для определенного вида рептилий, мы не всегда можем назначать эту схему для другого вида в том же объеме.
Эмпирическое дозирование антибиотиков, то есть использование доз препаратов, установленных на основании клинического опыта, а не данных фармакокинетики, пока сохраняет своё значение, так как экспериментальных данных в этой области явно недостаточно. В отличие от эмпирического дозирования антибиотиков, эмпирическая антимикробная терапия подразумевает под собой несколько иное понятие – использование препаратов широкого спектра действия до установления данных бактериологического исследования, то есть выделения патогена в культуре и определения его чувствительности к антибиотикам. При лечении зоопарковских животных, и рептилий в том числе, такая практика широко распространена.
К эмпирической антимикробной терапии прибегают в случае, если отсутствует возможность провести бактериологическое исследование или если показана неотложная терапия до получения данных бактериологического исследования (что обычно занимает несколько суток). При этом используют препараты широкого спектра, активные в отношении большинства патогенов, характерных для животных данной группы. Например, если показано, что все штаммы анаэробов, выделенные от рептилий, чувствительны к метронидазолу (Stewart, 1990), то не нужно проводить сложные исследования и подбирать наиболее активный препарат для терапии анаэробной инфекции.
Также поступают при лечении микозов. То есть, чувствительность к современным антимикотикам не определяют, а просто назначают препарат широкого спектра при подозрении на грибковую инфекцию. При этом иногда даже не проводят идентификацию патогена, а сразу используют итраконазол, как препарат самого широкого спектра и сравнительно безопасный. Похожая ситуация возникает при лечении бактериальных болезней. Используя несколько препаратов широкого спектра или их комбинации, в большинстве случаев удается подавить инфекционный процесс без дополнительного культурального исследования и определения чувствительности к антибиотикам.
Однако при частом использовании препаратов широкого спектра относительно стабильная ситуация всегда изменяется в худшую сторону: появляется все больше резистентных штаммов, изменяется бактериологический статус популяции, возрастает МИК90 многих антибиотиков широкого спектра, чувствительность к которым является доза-зависимой, проявляется перекрестная устойчивость к препаратам других групп in vitro и т.д. Эти процессы, также как проблемы «госпитальной» инфекции, наиболее актуальны в условиях крупных медицинских стационаров, а ветеринарии – в больших животноводческих комплексах и, особенно, в зоопарковских коллекциях, где собрано большое количество видов животных, находящихся в неестественных для них условиях.
Теоретически, эмпирическую терапию препаратом широкого спектра начинают до получения результатов бактериологического исследования и затем селективно меняют его на препарат более узкого спектра, основываясь на данных антибиотикограммы.
На практике, чаще всего, убедившись, что эмпирически подобранный антибиотик является активным, терапию продолжают в том же объеме, не изменяя курса. К сожалению, сейчас мы можем констатировать, что эпоха благополучного эмпирического применения препаратов первого выбора подходит к концу. Мы, также как и наши коллеги за рубежом, в течение последних 15 лет успешно применяли энрофлоксацин, амикацин и цефтазидим, которые сохраняли хорошую активность в отношении почти 100% штаммов основных патогенов в течение всего этого срока. Ситуация стала меняться после 2000 г., когда в число доминирующих патогенов попал Stenotrophomonas maltophilia, в отношении которого сохраняли активность лишь немногие препараты. По данным за 2001 г. в число наиболее часто изолируемых патогенов в коллекции рептилий Московского зоопарка попали P. aeruginosa, St. maltophilia, C. freundi, E. coli и P. vulgaris. Хорошую активность в отношении этого «ядра» патогенов in vitro сохраняли только амикацин, энрофлоксацин, гентамицин, имипенем, пиперациллин и тиментин (тикарциллин/клавуланат).
При этом не менее 75% штаммов St. altophilia были чувствительны только к энрофлоксацину и имипенему. Тиментин, показавший хорошую активность в отношении большинства этих патогенов, обладал, тем не менее, худшей активностью в отношении P. aeruginosa – основного доминирующего у рептилий патогена (рис. 1А). К P. aeruginosa сохраняло активность in vitro большинство препаратов выбора, включая также цефтазидим и цефоперазон, тобрамицин, мезлоциллин и даже триметоприм/сульфаметоксазол. Таким образом, к 2001 г. свое значение для эмпирической терапии сохраняли только энрофлоксацин и имипенем. Последний никогда до того времени не применяли для рептилий. К 2004 г. ситуация изменилась еще более значительным образом. В отношении P. eruginosa выросли МИК90 амикацина, энрофлоксацина (до 2,5 мкг/мл), имипенема (с 4 до 8 мкг/мл), тобрамицина. Цефоперазон, мезлоциллин, пиперациллин, триметоприм/сульфаметоксазол и тиментин вообще утратили активность. Несколько изменился и состав видов-доминантов. На второе место по частоте встречаемости после P. aeruginosa вышел другой весьма неприятный патоген, также из группы псевдомонад – P. fluorescens/putida.
Все основные антибиотики, представлявшие первый выбор при эмпирической терапии, показали существенное снижение активности в отношении как раз трех основных патогенов из 7 видов-доминантов (выявляются суммарно в 47% изолятов в группе змеи/ящерицы). Это снижение отражено на рисунке в виде диаграммы (рис. 1Б). Сравните эти данные с данными за 2001 г. Интересно, что хорошая активность в отношении большинства этих патогенов отмечается у гентамицина – препарата, исключенного нами из практики уже в течение 15 лет. Его активность в отношении St. maltophilia даже несколько лучше, чем у амикацина. Исходя из этих данных, сейчас для эмпирической терапии свое значение сохраняют только некоторые аминогликозиды.
Для всех остальных антибиотиков подбор должен осуществляться на основании бактериологического исследования. Похожие результаты приводят и другие авторы. Например, исследование «внутрибольничных» штаммов бактерий в коллекции зоопарка Бронкс (Нью-Йорк) в 1995-1999 гг. показало (James et al., 2003), что большинство изолятов было чувствительно в ципрофлоксацину (МИК90 не превышал 0,25 мкг/мл). Для таких патогенов, как A. hydrophila, Acinetobacter spp., Flavobacterium spp., Citrobacter spp. и Enterococcus faecalis МИК90 составлял 0,5 мкг/мл, а большинство штаммов Pseudomonas spp. были устойчивы (МИК90 более 1 мкг/мл). Более ранние исследования в этом же зоопарке (Raphael et al., 1994) показывали, что только для Citrobacter spp. МИК90 превышал 0,25 мкг/мл.
Эти данные показывают, что все большее количество штаммов бактерий в зоопарковских популяциях демонстрирует растущую резистентность к антибиотикам широкого спектра, в том числе, к фторхинолонам. Вместе с тем, по результатам наших исследований, у большинства штаммов доминирующих патогенов вновь обнаруживается неплохая чувствительность к антибиотиками более старых поколений, например, к гентамицину или бисептолу. Такой проблемный патоген, как St. maltophilia, показывает неплохую чувствительность in vitro к нитрофурантоину, бисептолу, гентамицину и тикарциллину, а P. fluorescens/putida – к цефаперазону, нитрофурантоину и гентамицину.
Таким образом, эмпирическая антимикробная терапия должна сменяться специфической, особенно в тех местах, где существует возможность стационарных инфекций – в коллекциях зоопарков, зоомагазинах, зоопитомниках, центрах карантинирования и т.п.
Специфическая антимикробная терапия проводится на основании селективного подбора препаратов. При этом предпочтение отдается более безопасным препаратам, имеющим более узкий спектр активности. Препараты широкого спектра должны сохраняться в резерве, а антибиотики последних генераций – в глубоком резерве.
Как написал д-р David McCluggage (1989), один из учредителей журнала “Journal of the Association of Avian Veterinarians”, - «Ветеринарные врачи должны больше внимания уделять старым препаратам первых генераций» и «Выбор антибиотиков широкого спектра свидетельствует о низких диагностических возможностях клиницистов». Как это ни неприятно, в ближайшее время зоопарковским врачам придется расстаться с привычкой назначать эмпирически байтрил или амикацин в случае любых инфекций бактериальной этиологии и переходить к сложным терапевтическим протоколам, принятым при специфической антибактериальной терапии в медицинской практике.
При этом важнейшую роль будут играть диагностические возможности бактериологической лаборатории. В создавшейся ситуации лаборатория должна иметь возможность использовать селективные и накопительные среды, идентифицировать патогены до видового ранга и определять чувствительность к современным препаратам методом МИК. Если лаборатория изолирует из представленного от рептилий материала исключительно сальмонелл и грамположительную микрофлору, а в антибиотикограмме определяет дисковым методом чувствительность только к антибиотикам старых генераций, то можно быть уверенным, что специфичность выбранной на основании этих данных терапии будет весьма условной. Кроме того, при назначении антимикробных препаратов следует придерживаться некоторых общих правил, хорошо известных в медицине.
- Нельзя использовать антибиотики, особенно короткими курсами, для профилактики инфекций (за исключением хирургической). Практика эмпирического назначения антибиотиков в период адаптации животных, поступивших из природы, приносит определенный вред. Например, на зооторговых фермах в Индонезии, где рептилиям для профилактики применяли 3-5 дневные курсы байтрила, мы наблюдали резкое увеличение резистентности к этому препарату даже у штаммов, сохраняющих хорошую чувствительность к большинству антибиотиков старых генераций. И это несмотря на то, что микрофлора рептилий, поступающих из природы, обычно имеет хорошую чувствительность к любым специфичным препаратам, а к фторхинолонам резистентность развивается достаточно медленно.
- Длительность курсовой терапии должна быть адекватна тяжести заболевания. У человека действие большинства антибиотиков реализуется в течение 3-5 суток. Поэтому в медицинской практике предпочитают назначать антибиотики короткими курсами, но в больших дозах, либо переходят к «пульс-терапии», повторяя курсы короткими импульсами через промежутки, превышающие Т1/2 препарата. При этом терапевтическая концентрация в тканях сохраняется в основном за счет остаточного действия. Для рептилий такая практика может иметь некоторое значение, во всяком случае, для препаратов с высоким индексом безопасности, учитывая длительные периоды полувыведения антибиотиков у этих животных. Однако работы в этом направлении пока не проводились. Поэтому для рептилий предпочтительно назначать длительные курсы антимикробных препаратов.
- При использовании антибиотиков в стационарах, то есть в местах, где одновременно передерживается большое количество животных разных видов, следует проводить ротацию антибиотиков. При этом в течение 3-12 месяцев препараты выбора сменяются препаратами резерва, и наоборот (при эмпирической терапии), а при специфическом подборе антибиотиков новые препараты заменяются антибиотиками более ранних генераций. Например, в медицинской практике терапия цефалоспоринами IV поколения сменяется назначением антибиотиков III поколения, и наоборот. Включение в схему цефепима обычно позволяет восстановить чувствительность к другим цефалоспоринам.
- Больше внимания необходимо уделять комплексной терапии с чередованием антибиотиков разных классов, применением других антибактериальных средств и пробиотиков. Роль пробиотиков в комплексной терапии и даже в монотерапии инфекций ЖКТ не вызывает сомнений, однако применение этих препаратов для рептилий имеет свои ограничения.
- В зоопарковских коллекциях необходимо применять антимикробную терапию в комплексе лечебно-профилактических мероприятий. Помимо изоляции больных животных, карантинирования вновь поступающих и вынужденной дезинфекции окружающей среды, они должны включать максимально возможное сепарирование животных по групповому признаку, ограничение ротации животных внутри коллекции, бактериологический контроль за состоянием популяции (бактериологический статус), текущие зоогигиенические мероприятия и общее оздоровление поголовья (улучшение условий содержания, кормления, контроль в искусственных зимовках, контроль паразитарных заболеваний, профилактическое назначение витаминов, пробиотиков, иммуностимуляторов и т.п.).
Рис.1 Чувствительность основных бактериальных патогенов in vitro к антибиотикам, применяемым для эмпирической терапии рептилий.
А. Данные за 2001 г.
Б. Данные за 2004 г. (AN – амикацин, ENR – энрофлоксацин, GM – гентамицин, IMP – имипенем, PIP – пиперациллин, TIM – тиментин)
